# @' {0 p3 ~5 Y* f 1.2当前制药装备上的常见病剖析 E2 s+ S+ `3 p! M; L+ c w$ `( H+ S1 \; `7 v- n$ F
1.2.1标准方面 6 g5 c; s+ [$ Z/ ~0 J* m0 v( ~ ( r9 S/ X* ^" c$ b 现行的制药装备标准主要有行业标准和企业标准两大类。由于一些标准制定时间较早，所以在内容上对GMP要求考虑不周。比如我国GMP(1998)第32条要求"与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品"。为此标准应根据生产工艺和生产环境要求，对不同药机产品所使用的材质、制造工艺提出相应的具体规定和量化要求。而目前有些药机标准，有的缺少控制内容，有的规定不具体，有的标准较低，不适应GMP要求。如内壁粗糙度，同类产品中有的1.6μm，有的0.2μm，有的甚至没有要求。为防腐蚀，不锈钢焊接抛光后要钝化，而大多数标准没有相应规定。 " P e" k9 m) h2 c* P% n : _+ ~+ M) K4 Y2 ^: i3 T9 n6 [ 即使标准有规定，由于检测方法不明确，实际上依然无法控制。还以粗糙度为例，大多采用模板对照法目测，很少用光度仪，这样的结果误差大，况且设备内部有的部位无法目测。( A8 n/ z: c. @# E
% u: g9 K9 n' k- L* x0 R7 @% f, M 1.2.2材料方面 8 R4 C' |2 n0 O# T
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在制药装备使用的材料方面，普遍存在的问题：一是选材的随意性，比如同样与注射剂药液接触的设备，有的316L，有的316，也有普通不锈钢。有的设备材料使用不配套、不协调，比如灭菌柜腔体使用316钢，而门却用碳钢。药机厂决定用什么材料时，更多的是考虑制造成本，或者是听从用户意愿，也有的是有什么用什么，很少研究应该用什么；二是对进厂材料、零部件、配件不复检，仪器仪表不校核。以为有了质保书就不必再检验、复核。殊不知对进厂原材料进行复验就是GMP要求。 ) V1 X& {7 J7 M* y# h' u- c) q0 H Y" L: u. Z# w! c, O 1.2.3结构方面 6 J9 h, b1 ]4 ?8 I* ^' \( N- f " u. \/ z7 G$ ]* ], Z* H 设备内部的死角、的接口、弯管、法兰、造成物料、药液积聚，种现象非常普遍。直角、棱角，尤其是设备上附件连接不匹配、不光滑，不易清洗，形成污染源，这一些带搅拌、传动装置的设备，由于没有解决好端面密封问题，传动时润滑油、冷却油的渗漏，传动轴磨损后的磨屑都有可能污染药物。& L3 L' S$ e- Y: V
$ y4 k& O. O# |' }' U8 T 1.2.4加工方面 ; _7 c& K) p, H) \. p& L/ f2 }$ f' q4 ]5 q; K# A" r2 ]
以不锈钢加工为例，为防止不锈钢的锈蚀，要求①直接接触药物、药液(特别是含酸性)的设备，应选用优质低碳奥氏体不锈钢；②为确保焊接质量，有条件的应采用自动氩弧焊。用手工焊接时要控制低电流，快速冷却，以防高温下不锈钢产生碳化铬，引起晶间腐蚀和点蚀；③焊后应抛光，内壁酸洗钝化。9 t4 R, s0 A% y, P8 R% q9 }
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然而，不少药机产品加工时焊接不规范，焊缝不平整，抛光不标准，焊后不钝化。造成不锈钢的腐蚀隐患，有的因内壁不平整、不光滑，焊缝毛刺与药物接触后渐渐磨损脱落，混入药品。药机产品加工时重外表、轻内在现象比较普遍。个别甚至外表光滑似镜，内壁毛刺扎手。 ! W8 \, F3 H* D. J* _! I9 H* c9 x! R) N+ A
1.2.5设计方面 9 V4 a$ V7 _, c! j/ ^" @2 Q % S- u! W9 ~3 l' F1 s, Z 因制药装备设计不合理而引起的药品污染，这类问题并不少见。 : i; B* u# p7 G/ _ 1 w& r/ @7 @* a4 p 比如用热风干燥药物和直接接触药物的包装容器的装备，如各种干燥箱、干燥机、制粒机、包衣机等，干燥用的净化热空气大多采用先过滤后加热程序，过滤后的净化空气通过加热器加热、风道传输极有可能二次污染，再去干燥药物时就会污染药物；热风在装备内未经过滤就循环使用，造成不同药物、不同批次之间的交叉污染；有的把烘车直接推入干燥箱内，烘车轮子把室内地坪的污染物一起带入箱内，增加箱内污染；箱内设固定支架的，虽然解决了烘车污染，但支架妨碍了箱体内的清洗，依然存在污染药物的隐患；干燥介质对烘盘自下而上的吹动，气流过大时药物会吹出盘外，不及时清扫、清洗，也会引起交叉污染。再如药品包装机械，普遍存在药物包装容器或包装材料未闭口前的操作工位处于无遮拦状；药物操作面与机械传动机构未隔离，存在交叉污染隐患；操作台面不平整，螺钉螺帽外凸或凹陷，使药粉容易积聚、污染；有的包装流水线功能配制不全，如对进厂的口服固体制剂包装瓶未经净化处理直接灌装、包装过程中的装量差异无法及时剔除等。也有过多"听从"用户意见，任意删减配置，造成质量保证功能残缺。1 X, { k. @0 O0 R5 ]* a
, h/ r& k' l4 ]! t: v 制药装备的安全、环保设计不周，诸如接地不可靠、过载不保护、事故不报警以及噪声、振动超标等现象都是设计不当造成的。& O3 t/ C( s( F( f
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1.2.6清洗方面 , z4 c8 C: V/ S+ D: |+ q8 T3 [$ ~- T% i0 L9 T$ Y' _6 w
国外制药装备普遍接受GMP关于设备清洁的概念，对不可移动、不可拆卸的设备配制在位清洗(CIP)和在位灭菌(SIP)的装置和设施。国内设备有的已有行动，由于缺乏清洁或灭菌验证，不是效果不佳，就是形同虚设。为装备的CIP和SIP配套，提供清洁液、洗涤水、纯蒸汽的系统设施很不完善，有的配置不全，技术参数不可调节，无法正常使用。特别是大部分装备至今还没有CIP和SIP功能，甚至配管、管件、附件等不可拆卸，无法清洗干净。 & P) S: u" j: n 5 i4 Q& g0 ^+ O% _: j0 h7 Q; D2 M1 C 1.2.7软件方面 % ~4 V% H% R" t% Z/ M" H+ B$ e" B7 ?6 H( e
为方便用户，也为了指导用户正确使用，在提交药机产品同时，应提供相应的软件。如操作、维护保养、清洗、CIP或SIP等各项作业的SOP(标准操作程序)，协助用户完成该设备的全部验证工作。这些工作已经在药机厂引起共识，但编写的软件有的还不到位、内容上不能充分满足用户需要。/ _# b! Y* n: ]
1 P% ? X+ e4 c$ U1 x 随机提供的技术文件不完整、不规范。有的图纸不全，如工艺流程图、工艺管路安装图、设备安装备品备件图等。有的没有相关证书和报告，如主配套件的质保书和供应商、有关零部件的材质分析报告单、性能物化报告单、主要附机仪器仪表配置表、PCL软件使用说明，菜单及控制程序备文、产品出厂前性能性试验报告、压力容器焊缝检查报告等。3、学会用GMP思想改进制药装备工作 6 h5 E/ ^ J4 S6 y0 U @ + E. R7 N- t* Y) m/ X; d 众所周知GMP是管理规范，是原则要求，很少有量化指标。我们学习的重点是理解它的理念、本质和内涵。具体实施还需要国家、行业和企业相关的技术规定、措施、制度作支撑。于是学习、理解GMP是关键。学习GMP要注意以下几个方面。* ^) J+ c! h; L% e6 A' L' `4 L$ K
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